◎文╱施立于
初診斷肺癌之病人將近20-25%腫瘤尚為可切除期別，無法切除的腫瘤可採前導性 (neoadjuvant) 化療縮小腫瘤使之得以手術切除。行前導性化療後手術切除與單獨手術切除者之五年無復發率與整體存活率相近，絕對差異 (absolute difference) 僅5-6%。雖然進行治癒性手術切除者仍有30~55%其後因癌症復發而死亡，但前導性治療後的病理完全反應 (pathological complete response, pCR) 可做為潛在早期存活期的預測因子，惟行前導性化療的病人僅有少數 (中位數 4%，範圍1-16%) 可以達到pCR。
Nivolumab是一個免疫檢查點抑制劑，可以透過抗PD-1 (programmed cell-death protein 1) 重建抗腫瘤T細胞的功能。做為前導治療時，可以治療早期癌症之微轉移腫瘤及提升對於大塊腫瘤或腫瘤抗原仍存在之免疫反應。CheckMate 816是一項隨機開放性之第三期臨床試驗，此試驗納入358位第IB至IIIA期可切除之非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 病人。進行手術前以1：1比例隨機分別接受每三週給予一次nivolumab 360 mg合併鉑類雙化療共三個週期，或以相同期程單獨給予鉑類雙化療，術後病人可再接受輔助性化療、放療或化放療。試驗結果，化療合併nivolumab與單用化療相比，可顯著延長無疾病惡化、復發或死亡之無事件存活期 (event-free survival, EFS) (中位數 31.6個月 vs. 20.8個月, HR 0.63, 97.38%CI 0.43-0.91; p=0.005)，亦顯著增加pCR比率 (24.0% vs. 2.2%, OR 13.94, 99% CI 3.49-55.75; p<0.001)。次族群分析中，多數族群皆傾向於併用nivolumab有較佳的EFS及pCR，其中亞洲人、第IIIA期與非鱗狀上皮癌在EFS有達到顯著差異，而pCR所有次族群均達顯著差異，僅非吸菸者未達顯著差異。其他如整體存活期、整體反應率、第二年無事件存活率等次要結果亦皆傾向於化療合併nivolumab較佳。試驗中亦分析以ctDNA是否清除做為反應預測因子的可能性。結果顯示不論組別，ctDNA有清除者與未清除者相比，有較長的EFS及較高的pCR比率，顯示前導治療後的ctDNA清除與否可能可做為早期反應的預測因子。安全性方面，nivolumab組之免疫相關不良反應多為1~2級，且不良事件並未因併用nivolumab而顯著增加，也並未因此增加手術相關不良事件或導致無法接受手術。反之，併用nivolumab減少因疾病惡化取消手術、使得較多病人可進行微侵入手術等，改善了手術相關結果。
基於上述研究結果，美國FDA核准nivolumab合併化療作為可切除NSCLC之前導性治療，這也是FDA首次核准免疫抑制劑用於早期NSCLC前導治療。
參考資料
1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2022;386:1973-85.
2. Anagnostou V, Forde PM, White JR, et al. Dynamics of Tumor and Immune Responses during Immune Checkpoint Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res. 2019;79:1214-25.
（本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師／
陽明交通大學藥理所臨床藥學組碩士）
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