臨床藥學大觀園 《御藥之道》 Lenvatinib併用Pembrolizumab或Everolimus用於晚期清細胞型腎細胞癌 ◎ 文╱林韋綺 腎細胞癌 (renal cell carcinoma,RCC) 是腎臟最常見的惡性腫瘤,細胞型態分類以清 (clear) 細胞癌最常見 (佔80%),因為早期的RCC無明顯症狀,一旦出現腰痛、腹部腫塊及血尿三症狀時通常已經是晚期RCC。根據2021年的美國NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 治療準則指出第一到三期以手術切除腫瘤為主,再復發或第四期治療則採藥物治療,並以標靶藥物 TKI (tyrosine kinase inhibitor) 中之 sunitinib 及 pazopanib 為首選,但多數病人治療一段時間後仍會再復發或出現抗藥性,則可改用免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor) 合併其他 TKI 使用,如 pembrolizumab 併用 axitinib 及 nivolumab 併用 cabozantinib,近年來標靶藥物的出現使得晚期RCC治療有突破性的進展,目前正持續發展更多合併治療的策略。 Motzer R等人進行一項多國多中心、開放式且隨機分配的第三期臨床試驗,共收錄1069位未接受過治療的晚期RCC且細胞型態為清細胞的病人,以1:1:1 分配至 lenvatinib (每日一次口服20 mg) 合併 pembrolizumab (每3週靜脈注射200 mg)、lenvatinib (每日一次口服18 mg) 合併 everolimus (每日一次口服5 mg) 及 sunitinib (每日一次口服50 mg,連續用藥4週、休息2週) 三組。Lenvatinib合併everolimus目前在NCCN指引中用於二線治療,sunitinib則為一線治療角色,在此試驗結果顯示疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) lenvatinib 併用 pembrolizumab 為23.9個月 (95% CI 20.8-27.7)、lenvatinib 併用 everolimus 為14.7個月(95% CI 11.1-16.7)、sunitinib 為9.2個月 (95% CI 6.0-11.0),pembrolizumab 組與 sunitinib 組疾病惡化風險比為0.39 (95%CI 0.32-0.49, p<0.001),everolimus 組 與 sunitinib 組風險比為0.65 (95%CI 0.53-0.80, p<0.001);24個月後的整體存活率 (overall survival, OS) lenvatinib 加 pembrolizumab 為79.2%、lenvatinib 加 everolimus 為66.1%、sunitinib 為70.4%,pembrolizumab 組的存活率顯著高於 sunitinib 組 (HR 0.66, 95% CI 0.49-0.88, p=0.005),但 everolimus 組的存活率並沒有明顯優於 sunitinib 組 (HR 1.15, 95% CI 0.88-1.50, p=0.30)。客觀反應率 (objective response) lenvatinib 加 pembrolizumab 組為71.0% (95%CI 66.3-75.7)、lenvatinib 加 everolimus 組為53.5% (95%CI 48.3-58.7)、sunitinib 組為36.1% (95%CI 31.2-41.1),其中達到完全緩解 (complete response, CR) 的比例三組依序為16%、9.8%和4.2%。安全性結果顯示各組最常發生的副作用為腹瀉及高血壓,grade 3以上的副作用發生機率 lenvatinib 加 pembrolizumab 為82.4%、lenvatinib 加 everolimus 為83.1%、sunitinib 為71.8%,而因副作用而導致停藥的中位數時間則依序為為8.97個月、5.49個月和4.57個月。 綜合上述結果顯示 lenvatinib 合併使用 pembrolizumab 或 everolimus 的無惡化存活期皆較單用 sunitinib 長,然而兩年的存活期僅 lenvatinib合併 pembrolizumab 較 sunitinib 長,顯現出免疫檢查點抑制劑合併 TKI 在未治療過的RCC一線治療有一定的重要性,除此之外安全性資料顯示三組的副作用與先前資料相符,grade 3以上副作用且大於10%的發生率三組為腹瀉、高血壓及無症狀的脂質酶上升。回歸目前的標準治療建議sunitinib及pazopanib為首選,根據此試驗結果顯示,也許lenvatinib合併使用pembrolizumab也不失為晚期RCC的另一個選擇,期許未來能有更多的藥品造福更多的患者。 參考資料 1. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:1289-1300. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer. Retrieved March, 2021, from the World Wide Web: http://www.nccn.org. (本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師)