新冠疫苗 最新研究與臨床監測(下)

◎文╱藥師張基元
現行全球通行率最高的兩大新冠疫苗BNT162b2 （Pfizer / Biotech） 與mRNA-1273 （Moderna），過去在臨床試驗時除觀察到90%新冠病毒的免疫力，疫苗安全性上也沒有觀察到嚴重疑慮。然而，此次兩者皆使用mRNA 為疫苗主原料，可說是臨床疫苗首例也是新契機，疫苗通過准許上市後，亦須嚴加追蹤安全性與免疫效力。
聚乙二醇（PEG, polyethylene glycol）研究
國際期刊Science1於一月發表的評論中提到，NT162b2 （Pfizer / Biotech） 與mRNA-1273 （Moderna） 疫苗的結構是liposome 包裹mRNA，值得注意的是Liposome表面結構鑲嵌著聚乙二醇（PEG, polyethylene glycol），PEG過去常應用在奈米藥物表面，增加其藥物血中輸送之能力、增長半衰期、避免血清蛋白吸附力等優點，此次新冠疫苗使用PEG 生醫材料也是疫苗開發史上首例。
長年研究聚乙二醇修飾藥物（PEGylated drugs） 免疫反應的匈牙利學者Janos Szebeni，也是Biotech疫苗主要開發者 Katalin Karikó之好友，過去研究發現liposome藥物 （PEG coated）在體內若有高濃度抗聚乙二醇抗體（anti-PEG antibody）的個體中會有嚴重的過敏反應，嚴重者會引發致死性Anaphylaxis2。Janos研究團隊在豬的動物模型上，看到此類聚乙二醇修飾藥物（PEGylated drugs） 會與體內anti-PEG antibody，接著引發補體活化過敏反應（Complement activation-related pseudoallergy, CARPA），觀察到豬出現呼吸急促、皮膚發紅、發腫以及血壓降低等症狀，即時給予Epinephrine IV 施打多半能搶救回來，此次首例聚乙二醇修飾疫苗安全性也受到美國FDA高度關注。
新冠疫苗過敏反應監測
過去在疫苗臨床試驗上，參與試驗總體共將近八萬人，並無發現嚴重致死性風險BNT162b2 （Pfizer / Biotech） 施打疫苗組別內受試者健康沒有嚴重安全性疑慮，施打後僅約有3.8%疲倦和2.0%頭痛症狀；mRNA-1273 （Moderna）副作用上，施打第一劑後有2.7%注射位置疼痛，施打第二劑後有9.7% 疲倦、8.9% 肌肉痛、5.2%關節痛、4.5%頭痛。去年12月中上旬兩支疫苗核准上市後開打，美國CDC根據施打後的兩周至一個月的臨床副作用觀察，發表發病率和死亡率周報（Morbidity and Mortality Weekly Report），報告記錄施打疫苗後一天內引發過敏反應（Anaphylaxis）之情形，診斷標準以Brighton Collaboration case definition criteria3為指標，達到Anaphylaxis level 1定義之症狀：短時間內急性過敏反應，主要症狀發生於兩個以上器官者，包括：皮膚（大面積血管性水腫、全身蕁麻疹、全身紅斑、全身搔癢或皮疹）；呼吸道（支氣管痙攣、呼吸窘迫、呼吸衰竭、紫紺、吐氣呻吟）；心血管（低血壓、心率過快、意識喪失、微血管血流減慢）。
（1） BNT162b2 （Pfizer / Biotech）
12/14-12/23 （2020） 期間共施打189萬支疫苗第一劑，共發生21起過敏反應（Anaphylaxis），發生率為百萬分之11.1，其中女性19例、男性2例，個案平均年齡為40歲（27至60歲），71%病患於打完疫苗後15分鐘內發作，皆在發作後以肌肉注射 Epinephrine症狀皆得到緩解，無死亡發生，再者，81% （17/21） 疫苗過敏病患過去有其他食物藥物之過敏情形。
（2） mRNA-1273 （Moderna）
12/21（2020）-01/10 （2021） 期間共施打404萬支疫苗第一劑，共發生10起過敏反應（Anaphylaxis），發生率為百萬分之2.5，10起個案皆為女性，個案平均年齡為43歲（31至63歲），90%病患於打完疫苗後15分鐘內發作，皆在發作後以肌肉注射 Epinephrine症狀皆得到緩解，無死亡發生，再者，90% （9/10） 疫苗過敏病患過去有其他食物藥物之過敏情形。
聚乙二醇（PEG）製品並不陌生，生活中牙膏、沐浴乳、洗髮乳、化妝品等日常用品多半含有PEG，人體在長期使用後免疫系統會產生anti-PEG antibody，根據中研院研究4台灣健康人體內anti-PEG antibody（濃度達可偵測程度） 比例為44.3%，女性比男性比例高，後續可能引發之免疫反應值得密切關注，不論任何藥物、生物製劑、疫苗皆有部分潛在過敏之現象，誘發至嚴重過敏的程度可能都是較為少數之個案，發生比率落在百萬分之二至十，免疫學專家建議施打後30分鐘內的黃金觀察期，若有出現不適症狀應立即就醫，以科學的角度，未知的事物永遠都是科學家最心畏，但以現行對PEG生醫材料已有充分研究，當我們了解到已知潛在風險之知識，一切都不需要過多焦慮與恐慌，以謹慎、客觀思維繼續監測新冠疫苗之安全性，臨床人員充分了解新冠疫苗背景知識，能為病患做最專業的衛教，日後在第一線為民眾監測疫苗可能之不良反應。
參考資料：
1.	de Vrieze, J., Pfizer's vaccine raises allergy concerns. Science, 2021. 371（6524）: p. 10.
2.	Kozma, G.T., et al., Pseudo-anaphylaxis to Polyethylene Glycol （PEG）-Coated Liposomes: Roles of Anti-PEG IgM and Complement Activation in a Porcine Model of Human Infusion Reactions. ACS Nano, 2019. 13（8）: p. 9315-9324.
3.	Rüggeberg, J.U., et al., Anaphylaxis: Case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine, 2007. 25（31）: p. 5675-5684.
4.	Chen, B.-M., et al., Measurement of Pre-Existing IgG and IgM Antibodies against Polyethylene Glycol in Healthy Individuals. Analytical Chemistry, 2016. 88（21）: p. 10661-10666.