↑圖一 新冠病毒構造。
↑圖二 mRNA 疫苗機轉。
◎文／藥師張基元
新冠肺炎病毒於年初開始肆虐全球，截至11月為止全球感染人數攀升至5565萬人次，死亡人數超過130萬人1，其中以美國（1160萬人感染、25萬人死亡）、印度（896萬人感染、13.2萬人死亡）、巴西（595萬人感染、16.7萬人死亡）災情最為嚴重。
邁入冬季時節，近期歐洲、美洲確診人數也邁入第二個高峰感染期，新冠病毒疫苗研發是現今全球引頸期盼，11月初Pfizer/Biotech公布所研發之疫苗臨床試驗phase 3 初步結果顯示，疫苗（BNT162）能有94~95%抗新冠病毒效力；一周後Moderna也宣布自家疫苗（mRNA-1273）在phases 3 初期結果也能高達94.5%抗新冠病毒效力。整體而言，新冠病毒疫苗研發朝向樂觀可期發展。
新冠病毒疫苗（mRNA疫苗）
目前兩大研發團隊皆選擇mRNA作為疫苗開發，有別於傳統流感疫苗以雞蛋或哺乳類細胞做病毒培養，需要經過繁瑣減毒、純化、病毒培養的過程，動輒耗時半年以上。mRNA 疫苗是分析病原體目標蛋白後，進行基因體定序，接者透過生物資訊大數據及電腦輔助分析設計出雙股plasmid DNA，藉由噬菌體RNA聚合酶體外大量轉錄出mRNA 疫苗，經過純化、GMP（良好作業規範）品管，數天內即可完成疫苗製作2。新冠病毒外裹蛋白質外殼，其殼上有尖刺狀的（spike-like）蛋白，內部遺傳物質為單股RNA，mRNA疫苗基因體資訊來自病毒外殼特殊尖刺狀的（spike-like）蛋白（圖一），因其易於被免疫細胞辨識，模擬其蛋白特性製作設計出無毒性之尖刺蛋白，進而將該目標蛋白生物資學轉換成mRNA（coding sequence, CDS）編碼序列；在5’端加上Cap利於RNA 聚合酶辨認，確保轉譯時方向性；在3’端加上 Poly A，保護序列不易裂解；前後加上兩段非轉譯序列（untranslated region, UTR）調控轉譯過程效率3。
mRNA疫苗機轉
mRNA 疫苗原理是將人體細胞當作疫苗的製造中心（圖二），①mRNA透過微脂體劑型運送至人體細胞周圍，被細胞吞噬入內後，②mRNA 複製酶（replicase）的蛋白表現出來後，促進目標RNA 複製。③大量mRNA透過核醣體轉譯出目標無毒性之尖刺蛋白。④ ⑤部分的目標蛋白也可以成為細胞膜上穿膜蛋白或是分泌至胞外，B cell 辨識後分化成漿細胞、Memory B cell，大量製造抗體，因此日後體內出現目標蛋白外殼的病毒，B cell 被活化產生大量抗體中和抗原，最後病毒被抗體包裹成免疫複合物，被體內吞噬細胞吞噬。⑥目標蛋白可以走向抗原呈現的路徑（antigen-presenting pathway），將蛋白片段性質被MHC-1 受器呈現在胞外，在樹突細胞辨識目標蛋白後能活化T 細胞，使得immature CD4+成熟為 Th1/ Th2 （Helper T cell），也使immature CD8+成熟為自然殺手細胞（cytotoxic T cell），自此體內出現目標蛋白外殼的病毒，T cell 會活化促使病毒死亡。⑦ mRNA 疫苗透過宿主免疫細胞產生特異性抗體。
資料來源
1. WHO統計數據。
2. Giulietta Maruggi , Cuiling Zhang , Junwei Li , Jeffrey B Ulmer, Dong Y. mRNA as a Transformative Technology for Vaccine Development to Control Infectious Diseases Mol Ther. 2019 Apr 10;27(4):757-772.
3. Nicholas A C Jackson , Kent E Kester , Danilo Casimiro , Sanjay Gurunathan , Frank DeRosa The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective. NPJ Vaccines. 2020 Feb 4;5:11.
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