◎文╱李蕎安
類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種全身性自體免疫疾病，因長期慢性發炎導致關節跛壞、變形，進而降低病患的生活品質。依據美國風溼病醫學會（American College of Rheumatology, ACR）2015年提出的治療指引，建議治療應從傳統合成型抗風濕病藥物（conventional synthetic DMARDs, csDMARDs）開始，必要時用類固醇或非類固醇類消炎止痛藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）輔助。若合併使用 csDMARDs 仍無法有效控制，可評估使用生物製劑（biological DMARDs, boDMARDs)，以腫瘤壞死因子α抑制劑（tumor necrosis factor α inhibitor, TNFα-i）為首選。成效不彰時應考慮使用另一種boDMARDs，可用同機轉藥物，亦可換不同機轉。
Janus Kinases（JAKs）屬細胞內酵素，並將細胞膜上的訊息傳出，在傳遞路徑中，JAKs會促使訊息傳導與轉錄活化因子(STATs)磷酸化及活化，調節細胞內的機能，包括基因表現，影響造血細胞運轉與免疫細胞功能。JAK抑制劑為標靶合成抗風濕病藥物（targeted synthetic DMARDs, tsDMARDs）是近年來新發展的藥物類別，經由JAKs調節細胞訊息傳遞路徑，阻止STATs磷酸化與活化，進而抑制發炎反應，為現有藥物無法達到治療目標的病人治療帶來新選擇。相較於生物製劑皆屬針劑，此類藥品的特色為口服投予，病人使用更便利。建議治療時機與boDMARDs相似，用於csDMARDs合併治療後仍不見改善時，但目前指引仍優先建議使用boDMARDs，未達治療目標才考慮使用tsDMARDs。目前治療指引中收錄的為JAK抑制劑tofacitinib、baricitinib皆非選擇性抑制JAK-1，其中同時抑制JAK-2、3會導致造血幹細胞（hematopoietic cell)、紅血球生成素（erythropoietin）等重要生理機轉的訊息傳遞被阻斷，進一步造成相關副作用。
選擇性JAK-1抑制劑透過專一性抑制，期望能減低因抑制JAK-2、3所帶來的副作用，美國食品藥物管理局（FDA）於2019年8月16日依據Fleischmann 等人發表的試驗結果，核准選擇性JAK-1抑制劑 upadacitinib（UPA）用於治療中重度成年RA病人。此隨機跨國第三期安慰劑對照試驗為期26週，共收納449位受試者，皆患有活動性RA且使用MTX穩定治療至少三個月以上，未曾使用過其他boDMARDs或tsDMRADs超過三個月，且在治療後仍維持疾病活性。受試者經隨機分派為三組：每日口服UPA 15 mg、每兩週皮下注射adalimumab（ADA）40 mg以及安慰劑組，各組皆繼續使用原處方之穩定劑量MTX。試驗結果顯示，在第 12 週的評估，與安慰劑組比較，達到腫脹及觸痛關節數改善達ACR20（American College of Rheumatology 20% improvement criteria）的病人比率，接受UPA 15 mg與安慰劑組分別為71% 與 36%（p≦0.001)，且在26週仍維持較安慰劑組佳的表現；與 ADA 組比較，在第26週達到腫脹及觸痛關節數改善達50%（ACR50）的病人比率，接受UPA 15 mg與 ADA 組分別為54% 與 42%（p≦0.001)，皆達統計上顯著差異。安全性方面，於第26週統計任何不良事件（AE）的發生比例，在 UPA 15 毫克、每兩週皮下注射ADA 40 mg與安慰劑組分別為64.2%、60.2% 與 53.2%，前兩組發生的比例相當。UPA於試驗中出現的不良反應以感染（如：帶狀疱疹)、肌酸激酵素（creatine phosphokinase, CPK）上升、靜脈血栓栓塞（venous thromboembolic event, VTE）為主。而另一個選擇性JAK-1抑制劑 filgotinib 也在第三期臨床試驗中為難治型的中重度成年RA病人帶來顯著的臨床改善，並於2019年12月16日提出新藥申請。
參考資料
1. Fleischmann R, Pangan AL, Song IH, et al. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1788-800.
2. Biggioggero M, Becciolini A, Crotti C, et al. Drugs Context. 2019;8:212595.
（本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師）
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