◎文╱王笙帆
免疫療法為最近相當熱門之新醫療技術，目前可用於治療難治型或晚期癌症，包括：(1)免疫檢查點調節劑（immune check point modulators），如 cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 （CTLA4）抑制劑、programmed cell death 1 (PD-1) 抑制劑、PD-L1抑制劑等；(2)免疫細胞治療，如T細胞、自然殺手細胞等；(3)免疫系統調節劑，如interleukins-2、interferons-α等；(4)癌症相關之疫苗，如Sipuleucel-T等；(5)治療性單株抗體，如ado-trastuzumab emtansine、rituximab等，本文主要介紹免疫檢查點調節劑。
人體免疫T細胞表面有兩種受體，一種是正向活化免疫系統的受體（co-stimulatory receptor），例如CD28等受體活化後可對抗外來抗原；另一種則是負向抑制免疫系統的受體（co-inhibitory receptors），例如 CTLA-4、PD-1等受體，能避免自體免疫系統過度活化進而對人體造成傷害，這種調節作用可維持人體免疫之恆定（immune homeostasis）。PD-1可與正常或癌細胞上的配體（ligand）結合（如PD-L1/PD-L2），CTLA-4可與抗原呈現細胞 （APC-antigen presenting cell）上的CD80/86受體結合，抑制T細胞活化並失去毒殺癌細胞的能力，因此CTLA-4與PD-1被稱為T細胞的檢查點。
目前針對這些生物標記（CTLA-4、PD-1及PD-L1/PD-L2等）的單株抗體藥物，統稱為免疫檢查點調節劑，藉由調節免疫檢查點以增強並活化T細胞活性，進而達到毒殺癌細胞的效果。此類藥物目前健保均未給付，包括：(1)CTLA4抑制劑：ipilimumab（YervoyⓇ），整個療程約需320萬；(2) PD-1抑制劑：pembrolizumab（KeytrudaⓇ），每施打一次約需18萬（每三週施打一次，持續使用至疾病惡化或無法耐受）。Nivolumab （OpdivoⓇ），每施打一次約需12萬（每二週施打一次，持續使用至疾病惡化或無法耐受）；(3)PD-L1抑制劑：atezolizumab （TecentriqⓇ），每施打一次約需16萬（每三週施打一次，持續使用至疾病惡化或無法耐受）。
免疫檢查點抑制劑最先核准用於治療原本療效不佳的黑色素瘤，研究發現可顯著延長存活期並提高存活率。根據近期研究顯示，免疫檢查點調節劑在各部位癌症陸續皆證實其抗癌活性，對於含有高度微衛星不穩定性（microsatellite instability-high, MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）之腫瘤也有其治療效果。這類癌細胞通常都缺乏DNA修復機制，常分佈於子宮內膜、乳腺、攝護腺、膀胱、甲狀腺、胃腸道等部位，因此根據MSI-H與dMMR使用免疫治療可精確治療癌症，為現今精準醫療之應用。
雖然免疫檢查點調節劑引起之副作用較一般化學治療來得低，但仍有特殊之免疫相關副作用（immune-related adverse events, irAE），常見如：(1)腸胃道：腹瀉、腹痛、血便或黏液便、腸穿孔、腸阻塞、結腸炎等；(2)肝臟：肝指數異常 （abnormal liver function tests，如AST、ALT、T.B.異常）；(3)皮膚：搔癢、紅疹、口腔黏膜炎；(4)神經學：單/雙側無力、感覺神經異常、感覺異常；(5)內分泌：疲倦、頭痛、心智改變、低血壓、甲狀腺功能異常；(6)其他：肺炎、腎臟相關之副作用等。若發生irAE應給予適當之處置，並不影響免疫療法之療效。以類固醇治療通常於數天內即可緩解症狀，若效果不佳可考慮使用其他免疫抑制劑，如infliximab或mycophenolate，但infliximab有肝毒性之風險，若為肝臟方面之irAE則不建議使用此藥治療。
近年興起之免疫療法利用活化人體本身的免疫系統以達抗癌之目的，提供一些晚期或難治型癌症病患治療新契機，雖然副作用較低，但仍需對於免疫相關副作用有一定的認識與瞭解，才能提供病患有效且安全之用藥環境。
延伸閱讀
1. Lemery S, Keegan P, Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site - When a biomarker defines the indication. N Engl J Med 2017;377:1409-12.
2. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018;36:1714-68.
（本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師 / 陽明大學藥理所博士 /通過美國癌症專科臨床藥師BCOP認證）
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