臨床藥學大觀園

《御藥之道》
Tocilizumab於COVID-19之治療角色

◎文╱林益生
COVID-19是一種由新型冠狀病毒引起的感染性呼吸道疾病，會擾亂人體的免疫系統，使其過度反應並產生危險的高程度發炎反應。Tocilizumab為一種抗IL-6 (interleukin-6) 受體之人類化單株抗體，可抑制IL-6所調節的訊息傳遞。IL-6為一種促發炎細胞激素，與T細胞活化、促進免疫球蛋白分泌、啟動急性期之肝臟蛋白質合成，以及刺激造血前驅細胞增生與分化等多種生理反應有關。藥效學上發現tocilizumab可降低CRP、ESR與提升血紅素等變化。目前tocilizumab靜脈注射劑已核准用於類風濕性關節炎、多關節性幼年型原發性關節炎與全身性幼年型原發性關節炎，而皮下注射劑也已核准用於類風濕性關節炎與巨細胞動脈炎。
因tocilizumab可能透過阻斷IL-6訊息傳遞以減少發炎反應並幫助免疫系統抵抗COVID-19，故陸續有數個臨床研究嘗試證明。Guaraldi等人於2020年發表的回溯性世代研究收錄了544位嚴重COVID-19的病人，其中179名使用tocilizumab (含皮下或靜脈注射)，相較於365名接受標準治療者，死亡風險下降38% (adjusted HR 0.38, 95%CI 0.17-0.83, p <0.015)。2020年Gupta等人發表的多中心世代研究比較433名入住加護病房兩天內使用tocilizumab的COVID-19病人與3491名未用tocilizumab者，發現tocilizumab組死亡風險下降29% (adjusted HR 0.71, 95%CI 0.56-0.92)。上述兩篇觀察性研究發現tocilizumab能有效降低嚴重COVID-19病人的死亡率，2021年兩個開放隨機分派試驗 (RECOVERY與REMAP-CAP) 也發現嚴重COVID-19的病人使用tocilizumab能有效降低死亡率。RECOVERY trial收錄4116位COVID-19病人，為血氧飽和度 < 92%或使用氧氣支持且CRP ≥ 7.5 mg/dL，其中有2022名病人接受靜脈注射tocilizumab治療，2094名接受標準治療，兩組均有82%併用類固醇治療。結果顯示tocilizumab組相較於標準治療組，28天內死亡率較低 (RR 0.85, 95%CI 0.76-0.94, p =0.0028)；28天內出院比率也較高 (RR 1.22, 95%CI 1.12-1.33, p <0.0001)。在沒有機械式呼吸器的病人中，tocilizumab組相較於標準治療組，死亡率或後續用上機械式呼吸器的機率較低 (RR 0.84, 95%CI 0.77-0.92, p <0.0001)。另一篇REMAP-CAP trial裡的免疫調控治療組則收錄895名入住ICU之嚴重COVID-19病人，其中有353名於入住ICU 24小時內接受tocilizumab治療，劑量為8 mg/kg，至多800 mg。研究發現tocilizumab組相較於402名接受標準治療組，無器官衰竭之勝算較高 (adjusted OR 1.64, 95%CI 1.25-2.14)，住院存活勝算也較高 (adjusted OR 1.64, 95%CI 1.14-2.35)。不過仍有一些隨機分派試驗持不同的結果，COVACTA trial收錄294名tocilizumab的嚴重COVID-19病人，與144名安慰劑組病人相比，28天死亡率並無統計差異 (weighted difference 0.3%, 95%CI -7.6-8.2, p =0.94)。EMPACTA trial收錄249名接受tocilizumab治療的COVID-19住院病人，與128名安慰劑組病人相比，28天死亡率並無統計差異 (weighted difference 2.0%, 95%CI -5.2-7.8)。不過RECOVERY合作小組將上述四個及其他五個案例數不多的隨機分派試驗進行綜合分析，結果發現tocilizumab組相較於標準治療組，死亡率較低 (RR 0.86, 95%CI 0.78-0.94, p =0.0017)。綜上所述，tocilizumab對嚴重COVID-19病人的存活率有一定的益處。
因此，衛生福利部疾病管制署第十三版新型冠狀病毒感染臨床處置暫行指引建議tocilizumab與dexamethasone合併用於嚴重肺炎以上 (未使用吸氧治療下SpO2≦94%、需使用吸氧治療、高流量氧氣或非侵襲性呼吸器、使用機械式呼吸器或ECMO) 之病患；或與dexamethasone、remdesivir合併用於未使用吸氧治療下SpO2≦94%、需使用吸氧治療、高流量氧氣或非侵襲性呼吸器之病患。建議劑量為單次靜脈注射8 mg/kg，至多800 mg。
參考資料：
1.	RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY) a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021;397:1637-45.
2.	The REMAP-CAP Investigators. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:1491-502.
（本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師∕陽明大學藥理所臨床藥學組碩士）