↑新冠疫苗於臨床試驗之中和抗體效價與第三期試驗臨床保護力呈現高度正相關。
◎文╱藥師陳浩銘
翻開疫苗發展史，距今兩百多年的英國醫生(Edward Jenner)發明人類史上第一支疫苗，藉由接種牛痘而有效控制了天花；而一百多年前法國科學家(Louis Pasteur)發明狂犬病疫苗，並且明確指出疫苗作用原理。接種疫苗是控制傳染病的有效方法之一，隨著百多年來全球科學家不斷的努力，讓我們對於疫苗的作用機制、製造方法及抗原設計有更寬廣且深入的瞭解，大幅提升疫苗開發的準確性、有效性及安全性。
一般藥品的研發過程，可藉由設計良好的安慰劑對照（或標準治療對照）試驗進行驗證其有效性與安全性，試驗中的主要測量指標(primary outcome)需為該疾病治療中具有足夠的臨床意義，例如死亡；對於需要長時間才能造成事件發生(event)或事件發生恐有違倫理者，在對疾病有足夠認知瞭解時可改用替代指標(surrogate endpoint)，例如收縮壓(SBP)、糖化血色素(HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL)、無惡化存活期(PFS)等，在對疾病有足夠瞭解且確認替代指標，對於臨床指標有足夠關聯性時，可避免過度耗時而損害風險暴露者（或病人）權益。
疫苗研發的臨床試驗考量大致上亦如此，唯試驗執行還需考量試驗區域的疾病發生率、病毒不斷變種所造成不同時期的試驗結果，能否直接比較的時間相關偏差等議題。國際疫苗權威Stanley Plotkin（亦為WHO疫苗諮詢會議專家）綜整多種疫苗的臨床試驗報告，結果顯示目前幾乎所有成功開發的疫苗都可以透過「抗體數據」建立相對應的臨床保護力效果，即保護力關聯指標(Correlates of Protection, CoP)，如B型肝炎、流感、肺炎鏈球菌、破傷風等疫苗皆已建立成熟穩健的指標門檻，能夠作為後續的疫苗開發（如相似品或改良品）之信賴指標；唯少數像是皰疹病毒則尚無明確關聯指標（科學家們後續發現該病毒會躲在神經節內，故無法單純使用抗體濃度建立指標）。
保護力關聯指標這個理論已有十多年的歷史，且早已利用於世界各國的疫苗開發且成功取得藥證，我國多項疫苗產品亦是。一個設計良好的試驗能夠提供重要的效果及安全性資訊，保護力關聯指標的觀念並不是告訴我們所有感染性疾病一開始就可以僅用抗體濃度達標取代傳統臨床試驗設計，而是當我們越加瞭解病毒的特性及其免疫機制，相關的數據逐步確立完整，則保護力關聯指標可作為「後續疫苗開發」的信賴的依據。
保護力關聯指標必須奠基對於病毒造成的免疫機制，有一定的知識下才可建立，例如不同試驗結果如何標準化進行比較，以及哪種抗體與保護力具有關聯(與新冠病毒有關的抗體包含anti-spike protein IgG、Anti-RBD IgG及neutralizing antibody)。所幸，今年五月時WHO確立了受新冠病毒感染而康復者的標準血清，也就是不同試驗間可以透過標準血清進行校正，以轉換為國際標準單位(IU)或結合抗體單位(BAU)，如此不同試驗間結果可以較為公平的方式進行比較。再者，國際知名期刊Nature於今年7月發表了一項研究，乃以多項不同疫苗於人體試驗中受試者與康復者之血清抗體效價與第三期臨床試驗之疫苗保護力進行綜整，結果顯示疫苗所產生的中和抗體濃度(NT)與臨床保護結果呈現高度正相關。後續亦有其他學者利用此概念發表文獻，並且呼籲加快以此方式進行疫苗開發。
新冠肺炎肆虐全球，造成慘痛的負擔，世界科學家積極探索病毒與免疫相關資訊，在快速且大量的資訊累積，讓世界專家們對於保護力關聯指標可應用於新冠病毒更具信心，例如AZ與莫德納的混打試驗亦無進行傳統第三期，結果顯示混打結果造成體內抗體增加數倍，諸如該類試驗在尚無臨床指標（如住院或死亡）時，部分國家於此綜合考量下開放混打。此外，跨國醫藥聯盟Access Consortium （成員包含英國、澳洲、加拿大及新加坡）於今年9月宣布設計良好的免疫橋接試驗可作為疫苗開發的替代試驗，可中和抗體效價作為保護力關聯指標進行疫苗開發設計，且宣稱可以應用於不同技術平台(cross-platform immune-bridging trial)。
醫藥品乃國家戰略物資，疫苗尤是。當今全球疫苗分配不均，部分富有國家於取得大量疫苗後仍囤放至過期而丟棄；相對的，無法取得足夠疫苗的國家仍是處於病毒傳播感染的風險當中。雖然，渴望獲得高保護力且安全性高的疫苗，但仍需在科學基礎上踏穩腳步，並且有更多足夠的臨床證據支持下，取得安全有效的疫苗，期許世界能有更多人免於疾病的威脅。
參考資料：
1. Clin Vaccine Immunol . 2010 Jul;17(7):1055-65. Correlates of protection induced by vaccination
2. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection.
3. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1147-1148. A correlate of protection for SARS-CoV-2 vaccines is urgently needed.
4. GOV.UK. Decision Access Consortium: Alignment with ICMRA consensus on immunobridging for authorising new COVID-19 vaccines. Published 15 September 2021
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