首件清除β類澱粉蛋白新藥 獲美核准

◎文╱藥師毛志民
一波三折！6月7日，美FDA 加速核准特異性識別 Aβ 特定構象表位的高親和力全人類單株抗體Aduhelm（aducanumab）治療阿茲海默症患者，成為第一個藉由清除β類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ）減緩病情的新藥。
2003年以來，製藥業投入鉅資研究開發此類新型藥物卻一再受挫，其中多數都聚焦在阿茲海默症的核心病理蛋白之一Aβ上。Aducanumab由美國Biogen和日本Eisai共同研發，主要標靶 Aβ 蛋白並清除之，也能強化大腦微膠質細胞功能與避免神經發炎惡化。
Aducanumab於2012 年起，進行PRIME 1b臨床試驗，中期分析的結果完整且令人信服，便於2014年跳過二期直接進入三期臨床。2015年，ENGAGE 和 EMERGE兩項完全相同的三期臨床試驗正式開始，每項研究預計篩選1,350位經由正電子發射斷層掃描確認為類澱粉蛋白陽性的阿茲海默症引起的輕度認知障礙或輕度阿茲海默症病人。病人分成三組，每組病人每月接受一次 aducanumab 低劑量、高劑量或安慰劑的靜脈注射，給藥週期為 18 個月。
2019年3月，渤健宣布停止這兩項試驗，原因是中期分析顯示，極可能以失敗告終。但藥廠解釋此前的中期無效分析，由於未納入到兩次較晚的臨床試驗方案修訂，提高了接受最高劑量藥物受試者比例後的影響，又重新分析加入三個月的資料及沒有完成整個臨床試驗受試者的資料。峰迴路轉地 EMERGE 達到臨床試驗的首要和次要終點；令人遺憾地是，僅僅比研究早開始一個月的ENGAGE 卻沒有呈現類似的結果。2019年10月22日，藥廠宣布aducanumab 在三期臨床試驗中顯示有治療效果，於2020年年初提交新藥上市申請。
藥廠認為不同時期分析結果迥異，關鍵因素是給藥劑量和持續給藥的時間。然而，兩項三期臨床試驗的結果差異，說明該藥即便有效，其效果可能有限。此外，腦水腫和腦出血類澱粉蛋白成像異常案例在ApoE4攜帶者和高劑量組中更常見，是否導致高劑量組中更多ApoE4攜帶者退出臨床試驗，造成和安慰劑組相較有更好的臨床表現？以及是否影響到試驗中雙盲的完整性？
美FDA表示，在資料不明確的情況下做出決定時，遵循一貫的執行準則：仔細研究臨床試驗結果，徵詢周邊和中樞神經系統藥物諮詢委員會意見，聽取病友團體的觀點，並審查所有相關資料。最終決定採用加速審批機制，為患有嚴重疾病者更早提供有潛在價值的療法，認為aducanumab對阿茲海默症患者的益處超過風險。
對於阿茲海默症患者及其家人而言，aducanumab問市是非常重要，此阿茲海默症新藥開發的重大突破，激勵長期投入此領域的研究者，此次決定亦放寬aducanumab 競爭藥物的上市審查，如Eli Lilly的donanemab和Roche的 gantenerumab，預期上市後新藥安全性監視的挑戰也隨之開啟。
參考資料：
1.	阿茲海默症重大里程碑！FDA 核准第一個清除β類澱粉蛋白新藥！https://reurl.cc/R0rj9z  
2.	Patrizia Cavazzoni. FDA's Decision to Approve New Treatment for Alzheimer's Disease. https://reurl.cc/ZGAr2p  
3.	李文凱。爭議中的阿爾茨海默病藥物Aducanumab。阿爾茨海默病及相關病。 2020: 61-64.