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臨床藥學大觀園

《御藥之道》

選擇性JAK-1抑制劑用於類風濕性關節炎治療

 

 

◎文╱李蕎安

 

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種全身性自體免疫疾病,因長期慢性發炎導致關節跛壞、變形,進而降低病患的生活品質。依據美國風溼病醫學會(American College of Rheumatology, ACR)2015年提出的治療指引,建議治療應從傳統合成型抗風濕病藥物(conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)開始,必要時用類固醇或非類固醇類消炎止痛藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)輔助。若合併使用 csDMARDs 仍無法有效控制,可評估使用生物製劑(biological DMARDs, boDMARDs),以腫瘤壞死因子α抑制劑(tumor necrosis factor α inhibitor, TNFα-i)為首選。成效不彰時應考慮使用另一種boDMARDs,可用同機轉藥物,亦可換不同機轉。


Janus Kinases(JAKs)屬細胞內酵素,並將細胞膜上的訊息傳出,在傳遞路徑中,JAKs會促使訊息傳導與轉錄活化因子(STATs)磷酸化及活化,調節細胞內的機能,包括基因表現,影響造血細胞運轉與免疫細胞功能。JAK抑制劑為標靶合成抗風濕病藥物(targeted synthetic DMARDs, tsDMARDs)是近年來新發展的藥物類別,經由JAKs調節細胞訊息傳遞路徑,阻止STATs磷酸化與活化,進而抑制發炎反應,為現有藥物無法達到治療目標的病人治療帶來新選擇。相較於生物製劑皆屬針劑,此類藥品的特色為口服投予,病人使用更便利。建議治療時機與boDMARDs相似,用於csDMARDs合併治療後仍不見改善時,但目前指引仍優先建議使用boDMARDs,未達治療目標才考慮使用tsDMARDs。目前治療指引中收錄的為JAK抑制劑tofacitinib、baricitinib皆非選擇性抑制JAK-1,其中同時抑制JAK-2、3會導致造血幹細胞(hematopoietic cell)、紅血球生成素(erythropoietin)等重要生理機轉的訊息傳遞被阻斷,進一步造成相關副作用。


選擇性JAK-1抑制劑透過專一性抑制,期望能減低因抑制JAK-2、3所帶來的副作用,美國食品藥物管理局(FDA)於2019年8月16日依據Fleischmann 等人發表的試驗結果,核准選擇性JAK-1抑制劑 upadacitinib(UPA)用於治療中重度成年RA病人。此隨機跨國第三期安慰劑對照試驗為期26週,共收納449位受試者,皆患有活動性RA且使用MTX穩定治療至少三個月以上,未曾使用過其他boDMARDs或tsDMRADs超過三個月,且在治療後仍維持疾病活性。受試者經隨機分派為三組:每日口服UPA 15 mg、每兩週皮下注射adalimumab(ADA)40 mg以及安慰劑組,各組皆繼續使用原處方之穩定劑量MTX。試驗結果顯示,在第 12 週的評估,與安慰劑組比較,達到腫脹及觸痛關節數改善達ACR20(American College of Rheumatology 20% improvement criteria)的病人比率,接受UPA 15 mg與安慰劑組分別為71% 與 36%(p≦0.001),且在26週仍維持較安慰劑組佳的表現;與 ADA 組比較,在第26週達到腫脹及觸痛關節數改善達50%(ACR50)的病人比率,接受UPA 15 mg與 ADA 組分別為54% 與 42%(p≦0.001),皆達統計上顯著差異。安全性方面,於第26週統計任何不良事件(AE)的發生比例,在 UPA 15 毫克、每兩週皮下注射ADA 40 mg與安慰劑組分別為64.2%、60.2% 與 53.2%,前兩組發生的比例相當。UPA於試驗中出現的不良反應以感染(如:帶狀疱疹)、肌酸激酵素(creatine phosphokinase, CPK)上升、靜脈血栓栓塞(venous thromboembolic event, VTE)為主。而另一個選擇性JAK-1抑制劑 filgotinib 也在第三期臨床試驗中為難治型的中重度成年RA病人帶來顯著的臨床改善,並於2019年12月16日提出新藥申請。


參考資料


1. Fleischmann R, Pangan AL, Song IH, et al. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1788-800.
2. Biggioggero M, Becciolini A, Crotti C, et al. Drugs Context. 2019;8:212595.


(本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師)

 

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