臨床藥學大觀園

《御藥之道》

美國FDA核准Neratinib用於降低HER2陽性早期乳癌復發


◎ 文╱邱予芹
乳癌為癌症第四大死因且為女性最常被診斷之惡性腫瘤，HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) 陽性乳癌約占所有乳癌的20-25%，HER2蛋白過度表現或是HER2基因放大往往代表預後較差及侵犯性較高的癌細胞特質。其標準治療為術後給予trastuzumab合併化學藥物治療一年，但5年後平均復發率仍高達約20%。
Neratinib (NerlynxR) 為一不可逆激?抑制劑 (kinase inhibitor)，藉由阻斷HER2、HER4和EGFR磷酸化及PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK之下游訊息傳遞路徑，進而抑制癌細胞生長。ExteNET為一多中心、隨機、雙盲且安慰劑對照的第三期臨床試驗，研究納入2840位早期HER2陽性乳癌且兩年內完成trastuzumab輔助治療之病人，一組接受neratinib 240 mg/day，另一組接受安慰劑，兩組皆治療1年。以無侵襲性疾病存活 (invasive disease-free survival，iDFS) 來評估療效，iDFS定義為自隨機分配至復發或死亡的時間。結果發現，2年後neratinib組iDFS顯著優於安慰劑組 (94.2% vs. 91.9%，HR 0.66，95%CI 0.49-0.90，p=0.008)，5.2年的追蹤結果同樣達顯著差異 (90.2% vs. 87.7%，HR 0.73，95%CI 0.57-0.92)，其中ER (estrogen receptor) 陽性病人 (HR 0.60，95%CI 0.43-0.83) 效果優於ER陰性病人 (HR 0.95，95%CI 0.66-1.35)。試驗中neratinib常見的副作用包括：腹瀉 (95%)、噁心 (43%)、腹痛(36%)、疲倦 (27%)、嘔吐 (26%)、紅疹 (18%)、口腔炎 (14%)、胃口變差 (12%)、肌肉痙攣 (11%)、消化不良 (10%)、ALT上升 (9-10%) 等。其中最常造成停藥的副作用為腹瀉及肝毒性，約有16.8%病人因腹瀉而中斷治療；1.7%因肝毒性而停用neratinib。依據上述試驗結果，美國FDA於2017年7月17核准neratinib用於延長早期HER2陽性乳癌且接受過以trastuzumab為基礎之合併療法的輔助治療。
Neratinib建議劑量為一天一次，每次240毫克，須整粒吞服不可嚼碎或撥半，建議與食物併服，持續服用一年，嚴重肝功能不良 (Child-Pugh class C) 病人須從每日80毫克開始使用。建議所有病人在開始neratinib治療時就給予腹瀉預防用藥，用法為第1-2週每天服用loperamide 4 mg 3次，第3-8週天每天服用loperamide 4 mg 2次，第9週起則依腹瀉狀況給予loperamide。由於neratinib可能會傷害發育中胎兒及新生兒，故不建議懷孕婦女使用，另因目前尚未得知neratinib是否會出現在乳汁中，所以服用本藥期間不建議哺乳或應於最後一劑藥品服用後一個月再開始哺乳。
美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 治療指引依據ExteNET試驗結果建議，淋巴結轉移 (1顆以上>2 mm) 之荷爾蒙受體(hormone receptor, HR) 陽性且HER2陽性之早期乳癌，於術後完成trastuzumab全身性治療後，接續使用neratinib治療。
引用文獻
1.	Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1688-700.
2.	Singh H, Walker AJ, Amiri-Kordestani L, et al. U.S. Food and Drug Administration approval: neratinib for the extended adjuvant treatment of early stage HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2018;24:3628-91.
（本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師 / 臺灣大學藥學所碩士）