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臨床藥學大觀園

《御藥之道》

免疫療法:癌症治療新曙光

 

 

◎文╱王笙帆

 

免疫療法為最近相當熱門之新醫療技術,目前可用於治療難治型或晚期癌症,包括:(1)免疫檢查點調節劑(immune check point modulators),如 cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4)抑制劑、programmed cell death 1 (PD-1) 抑制劑、PD-L1抑制劑等;(2)免疫細胞治療,如T細胞、自然殺手細胞等;(3)免疫系統調節劑,如interleukins-2、interferons-α等;(4)癌症相關之疫苗,如Sipuleucel-T等;(5)治療性單株抗體,如ado-trastuzumab emtansine、rituximab等,本文主要介紹免疫檢查點調節劑。


人體免疫T細胞表面有兩種受體,一種是正向活化免疫系統的受體(co-stimulatory receptor),例如CD28等受體活化後可對抗外來抗原;另一種則是負向抑制免疫系統的受體(co-inhibitory receptors),例如 CTLA-4、PD-1等受體,能避免自體免疫系統過度活化進而對人體造成傷害,這種調節作用可維持人體免疫之恆定(immune homeostasis)。PD-1可與正常或癌細胞上的配體(ligand)結合(如PD-L1/PD-L2),CTLA-4可與抗原呈現細胞 (APC-antigen presenting cell)上的CD80/86受體結合,抑制T細胞活化並失去毒殺癌細胞的能力,因此CTLA-4與PD-1被稱為T細胞的檢查點。


目前針對這些生物標記(CTLA-4、PD-1及PD-L1/PD-L2等)的單株抗體藥物,統稱為免疫檢查點調節劑,藉由調節免疫檢查點以增強並活化T細胞活性,進而達到毒殺癌細胞的效果。此類藥物目前健保均未給付,包括:(1)CTLA4抑制劑:ipilimumab(YervoyⓇ),整個療程約需320萬;(2) PD-1抑制劑:pembrolizumab(KeytrudaⓇ),每施打一次約需18萬(每三週施打一次,持續使用至疾病惡化或無法耐受)。Nivolumab (OpdivoⓇ),每施打一次約需12萬(每二週施打一次,持續使用至疾病惡化或無法耐受);(3)PD-L1抑制劑:atezolizumab (TecentriqⓇ),每施打一次約需16萬(每三週施打一次,持續使用至疾病惡化或無法耐受)。


免疫檢查點抑制劑最先核准用於治療原本療效不佳的黑色素瘤,研究發現可顯著延長存活期並提高存活率。根據近期研究顯示,免疫檢查點調節劑在各部位癌症陸續皆證實其抗癌活性,對於含有高度微衛星不穩定性(microsatellite instability-high, MSI-H)或錯配修復缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)之腫瘤也有其治療效果。這類癌細胞通常都缺乏DNA修復機制,常分佈於子宮內膜、乳腺、攝護腺、膀胱、甲狀腺、胃腸道等部位,因此根據MSI-H與dMMR使用免疫治療可精確治療癌症,為現今精準醫療之應用。


雖然免疫檢查點調節劑引起之副作用較一般化學治療來得低,但仍有特殊之免疫相關副作用(immune-related adverse events, irAE),常見如:(1)腸胃道:腹瀉、腹痛、血便或黏液便、腸穿孔、腸阻塞、結腸炎等;(2)肝臟:肝指數異常 (abnormal liver function tests,如AST、ALT、T.B.異常);(3)皮膚:搔癢、紅疹、口腔黏膜炎;(4)神經學:單/雙側無力、感覺神經異常、感覺異常;(5)內分泌:疲倦、頭痛、心智改變、低血壓、甲狀腺功能異常;(6)其他:肺炎、腎臟相關之副作用等。若發生irAE應給予適當之處置,並不影響免疫療法之療效。以類固醇治療通常於數天內即可緩解症狀,若效果不佳可考慮使用其他免疫抑制劑,如infliximab或mycophenolate,但infliximab有肝毒性之風險,若為肝臟方面之irAE則不建議使用此藥治療。


近年興起之免疫療法利用活化人體本身的免疫系統以達抗癌之目的,提供一些晚期或難治型癌症病患治療新契機,雖然副作用較低,但仍需對於免疫相關副作用有一定的認識與瞭解,才能提供病患有效且安全之用藥環境。


延伸閱讀


1. Lemery S, Keegan P, Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site - When a biomarker defines the indication. N Engl J Med 2017;377:1409-12.
2. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018;36:1714-68.


(本文作者為臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師 / 陽明大學藥理所博士 /通過美國癌症專科臨床藥師BCOP認證)

 

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